MĂȘme certains des mĂ©dicaments de marque les plus rĂ©cents et les plus chers ont Ă©tĂ© en proie Ă des problĂšmes de qualitĂ© et de sĂ©curitĂ© pendant la production, selon une analyse de Kaiser Health News.
AprĂšs avoir votĂ© Ă lâunanimitĂ© pour recommander un mĂ©dicament miraculeux contre lâhĂ©patite C pour approbation en 2013, un groupe dâexperts conseillant la Food and Drug Administration sâest extasiĂ© sur ce quâils avaient accompli.
« Jâai votĂ© 'oui' parce que, tout simplement, cela change la donne », a dĂ©clarĂ© le Dr Marc Ghany, hĂ©patologue aux National Institutes of Health, Ă propos de Sovaldi, la nouvelle pilule de Gilead Science conçue pour guĂ©rir la plupart des cas dâhĂ©patite C en 12 semaines.
Le Dr Lawrence Friedman, professeur Ă la Harvard Medical School, lâa qualifiĂ© de « vote prĂ©fĂ©ré » en tant quâexaminateur de la FDA, selon la transcription.
Ce que les panĂ©listes ne savaient pas, câest que les inspecteurs de la qualitĂ© des mĂ©dicaments de la FDA avaient recommandĂ© de ne pas approuver.
Ils ont publiĂ© un rapport disciplinaire cinglant de 15 Ă©lĂ©ments aprĂšs avoir constatĂ© de multiples violations dans le principal laboratoire de dĂ©pistage de drogues de Gilead aux Ătats-Unis, en bas de la route de son siĂšge social Ă Foster City, en Californie. Leurs conclusions ont critiquĂ© certains aspects du processus de contrĂŽle de la qualitĂ© du dĂ©but Ă la fin : les Ă©chantillons ont Ă©tĂ© mal stockĂ©s et cataloguĂ©s; les dĂ©faillances nâont pas fait lâobjet dâun examen adĂ©quat; et les rĂ©sultats Ă©taient vulnĂ©rables Ă la falsification qui pourrait cacher les problĂšmes.
Gilead Foster City ne fabrique pas de drogues. Son travail consiste Ă tester des Ă©chantillons de lots de mĂ©dicaments pour sâassurer que les pilules ne sâeffritent pas ou ne contiennent pas de moisissure, de verre ou de bactĂ©ries, ou ne contiennent pas trop peu dâingrĂ©dient antiviral actif.
Des reportages rĂ©cents ont attirĂ© lâattention du public sur le mauvais contrĂŽle de la qualitĂ© et la contamination dans la fabrication de mĂ©dicaments gĂ©nĂ©riques bon marchĂ©, en particulier ceux fabriquĂ©s Ă lâĂ©tranger. Mais mĂȘme certains des mĂ©dicaments de marque les plus rĂ©cents et les plus chers ont Ă©tĂ© en proie Ă des problĂšmes de qualitĂ© et de sĂ©curitĂ© pendant la production, selon une analyse de Kaiser Health News.
Plus troublant encore, mĂȘme lorsque les inspecteurs de la FDA ont signalĂ© le danger potentiel et ont lancĂ© des signaux dâalarme en interne, ces problĂšmes ont Ă©tĂ© rĂ©solus avec lâagence en secret â sans inspection de suivi â et les mĂ©dicaments ont Ă©tĂ© approuvĂ©s pour la vente.
Erin Fox, qui achĂšte des mĂ©dicaments pour les hĂŽpitaux de lâUniversitĂ© de lâUtah, a dĂ©clarĂ© quâelle avait Ă©tĂ© choquĂ©e dâentendre KHN parler de problĂšmes de fabrication dĂ©couverts par les autoritĂ©s dans les installations qui fabriquent des produits de marque. « Soit vous suivez les rĂšgles, soit vous ne suivez pas les rĂšgles », a dĂ©clarĂ© Fox. « Peut-ĂȘtre que câest tout aussi mauvais pour les mĂ©dicaments de marque. »
La pression pour utiliser des mĂ©dicaments innovants comme Sovaldi est considĂ©rable, Ă la fois parce quâils offrent de nouveaux traitements pour les patients dĂ©sespĂ©rĂ©s et parce que les mĂ©dicaments sont trĂšs rentables.
Dans ce contexte, la FDA a trouvĂ© Ă plusieurs reprises un moyen dâapprouver les mĂ©dicaments de marque malgrĂ© les problĂšmes de sĂ©curitĂ© dans les installations de fabrication qui avaient incitĂ© les inspecteurs Ă faire pression pour rejeter lâapprobation de ces mĂ©dicaments, selon une enquĂȘte en cours de KHN. Cela sâest produit en 2018 avec des mĂ©dicaments contre le cancer, les migraines, le VIH et une maladie rare, et 10 autres fois au cours des derniĂšres annĂ©es, selon les dossiers fĂ©dĂ©raux. Dans de tels cas, la façon dont ces questions ont Ă©tĂ© discutĂ©es, nĂ©gociĂ©es et finalement rĂ©solues nâest pas publique.
Par exemple, les inspecteurs ont constatĂ© que les Ă©tablissements de traitement des immunothĂ©rapies et de la migraine ne faisaient pas de suivi lorsque les produits pharmaceutiques prĂ©sentaient des signes de bactĂ©ries, de verre ou dâautres contaminants. Dans une usine chinoise fabriquant le nouveau mĂ©dicament contre le VIH Trogarzo, les employĂ©s ont rejetĂ© les « rĂ©sidus noirs » trouvĂ©s ĂȘtre des « oxydes mĂ©talliques non solubles », en supposant quâils « ne posaient pas de risque significatif », selon les dossiers fĂ©dĂ©raux.
Sans une inspection de suivi pour confirmer que les fabricants de mĂ©dicaments ont corrigĂ© les problĂšmes constatĂ©s par les inspecteurs, ces mĂ©dicaments ont finalement Ă©tĂ© approuvĂ©s pour la vente, et Ă des prix catalogue aussi Ă©levĂ©s que 189 000 $ par mois pour un patient moyen, selon la sociĂ©tĂ© de donnĂ©es de santĂ© Connecture. Le mĂ©dicament anticancĂ©reux Lutathera a dâabord Ă©tĂ© rejetĂ© pour des problĂšmes de fabrication dans trois usines, mais a Ă©tĂ© approuvĂ© un an plus tard sans nouvelle inspection et Ă©tait au prix de 57 000 $ par flacon.
John Avellanet, consultant en conformitĂ© avec la FDA, a dĂ©clarĂ© que les problĂšmes dâintĂ©gritĂ© des donnĂ©es, comme ceux du laboratoire de Gilead Ă Foster City, auraient dĂ» dĂ©clencher une enquĂȘte plus approfondie, car ils soulĂšvent la possibilitĂ© de « problĂšmes plus profonds ».
Le Dr Janet Woodcock, directrice du Centre dâĂ©valuation et de recherche sur les mĂ©dicaments de la FDA, a dĂ©clarĂ© que la recommandation dâun inspecteur de refuser lâapprobation peut ĂȘtre « traitĂ©e » sans suivi. Woodcock a dĂ©clarĂ© que lâagence ne pouvait pas commenter les dĂ©tails et que les entreprises Ă©taient rĂ©ticentes Ă en discuter car les dĂ©tails de la rĂ©solution Ă©taient protĂ©gĂ©s en tant que secret commercial dâentreprise.
« Cela ne signifie pas quâil y a quelque chose de mal avec la drogue », a dĂ©clarĂ© Woodcock.
Dinesh Thakur, un ancien employĂ© de la qualitĂ© de la drogue devenu lanceur dâalerte, a qualifiĂ© le secret de « drapeau rouge ». Une inspection de suivi est essentielle, a-t-il dĂ©clarĂ©: « Jâai vu de nombreuses fois des engagements papier ĂȘtre pris, mais jamais suivis. »
Ce qui inquiĂšte Fox, câest quâun mĂ©dicament dĂ©fectueux pourrait passer et que personne ne le saurait.
« En gĂ©nĂ©ral, trĂšs peu de gens soupçonnent que leur mĂ©dicament est le problĂšme ou que leur mĂ©dicament ne fonctionne pas », a dĂ©clarĂ© Fox. « à moins que vous ne voyiez des copeaux noirs ou quelque chose dâhorrible dans le produit lui-mĂȘme, le mĂ©dicament est presque la derniĂšre chose qui serait suspecte. »
Le marché vous appelle
Si la FDA constate des problĂšmes lors des inspections de prĂ©approbation des gĂ©nĂ©riques, lâagence est susceptible de refuser lâapprobation et de retarder le lancement du mĂ©dicament jusquâau cycle dâexamen de lâannĂ©e prochaine, selon les experts de lâindustrie et de lâagence.
En fait, seulement 12 % des génériques ont été approuvés la premiÚre fois que leurs promoteurs ont soumis des demandes de 2015 à 2017.
Le calcul semble diffĂ©rent pour les nouvelles thĂ©rapies annoncĂ©es comme Sovaldi. En 2018, 95% des nouveaux mĂ©dicaments â les plus rĂ©cents des nouveaux â ont Ă©tĂ© approuvĂ©s du premier coup, a dĂ©clarĂ© la FDA.
Woodcock a dĂ©clarĂ© que lâagence avait « les mĂȘmes normes pour tous les mĂ©dicaments », mais elle a soulignĂ© que de nombreux problĂšmes de fabrication « sont quelque peu subjectifs ».
Pour les nouveaux mĂ©dicaments de marque, a-t-elle dĂ©clarĂ©, la FDA « travaillera en Ă©troite collaboration avec la sociĂ©tĂ© pour … mettre la fabrication au point.
Le fabricant soumet des rĂ©ponses Ă©crites et sâengage Ă rĂ©soudre les problĂšmes de qualitĂ©, mais les dĂ©tails restent confidentiels.
On estime que 2,4 millions dâAmĂ©ricains ont lâhĂ©patite C et, avant Sovaldi, le traitement comportait des effets secondaires misĂ©rables et de fortes chances que cela ne fonctionne pas. Sovaldi a promis jusquâĂ un taux de guĂ©rison de 90%,bien quâil soit venu avec un prix Ă©poustouflant de 84 000 $ pour un cours de 12 semaines, le mettant hors de portĂ©e pour la plupart des patients et des systĂšmes de soins de santĂ©.
Mais la pression des entreprises pour mettre de telles thérapies sur le marché est également considérable.
Les sociĂ©tĂ©s pharmaceutiques paient des frais Ă©levĂ©s pour lâexamen de la FDA et font pression sur lâagence pour accĂ©lĂ©rer la mise sur le marchĂ© des produits. Pour Gilead, le temps perdu, câest de lâargent.
« Si lâapprobation du sofosbuvir Ă©tait retardĂ©e, nos revenus anticipĂ©s et le cours de notre action seraient affectĂ©s nĂ©gativement », a Ă©crit Gilead dans un document de la SEC dĂ©posĂ© le 31 octobre 2013, en utilisant le nom gĂ©nĂ©rique de Sovaldi.
Depuis ses dĂ©buts en 2013, Sovaldi a Ă©tĂ© largement critiquĂ© pour son prix mais reconnu comme une percĂ©e mĂ©dicale. Gilead ne sâen souvient jamais.
Cependant, des centaines de patients qui ont pris le mĂ©dicament ont volontairement signalĂ© un cancer ou dâautres complications Ă la base de donnĂ©es de dĂ©claration des « évĂ©nements indĂ©sirables » de la FDA, y compris des prĂ©occupations selon lesquelles le traitement ne fonctionne pas toujours. Un patient Sovaldi sur 5 et des professionnels de la santĂ© qui ont signalĂ© de graves problĂšmes aux organismes de rĂ©glementation fĂ©dĂ©raux ont dĂ©clarĂ© que le mĂ©dicament ne guĂ©rissait pas lâhĂ©patite C des patients.
« La FDA a approuvĂ© ces produits aprĂšs un processus dâinspection rigoureux, et nous sommes confiants dans la qualitĂ© / conformitĂ© de ces produits », a dĂ©clarĂ© La porte-parole de Gilead, Sonia Choi.
ProblĂšmes Ă Foster City
Lâinstallation de Gilead Ă Foster City a Ă©tĂ© citĂ©e pour un Ă©ventail de problĂšmes au fil des ans. En 2012, les inspecteurs de la FDA ont dĂ©clarĂ© que lâĂ©tablissement nâavait pas examinĂ© correctement comment les mĂ©dicaments anti-VIH Truvada et Atripla avaient Ă©tĂ© contaminĂ©s par des particules de « verre bleu »; une partie de ce lot contaminĂ© a Ă©tĂ© distribuĂ©e. La sociĂ©tĂ© « nâa fait aucune tentative pour rĂ©cupĂ©rer » les mĂ©dicaments contaminĂ©s, selon les dossiers dâinspection de la FDA.
Gilead venait de dĂ©poser sa demande dâapprobation de Sovaldi lorsque les inspecteurs de la FDA sont arrivĂ©s Ă Foster City pour une inspection sans rapport en avril 2013. Les inspecteurs ont giflĂ© lâinstallation avec neuf violations dans ce quâon appelle un document 483 et ont dĂ©clarĂ© que la fiabilitĂ© des mĂ©thodes du site pour tester des choses comme la puretĂ© nâĂ©tait pas prouvĂ©e et que ses dossiers Ă©taient incomplets et dĂ©sorganisĂ©s, selon les documents dâinspection de la FDA.
En conséquence, la FDA a initialement rejeté deux médicaments contre le VIH, Vitekta et Tybost. Gilead a dû soumettre à nouveau ces demandes, et il faudrait 18 mois avant que la FDA ne les approuve à la fin de 2014.
Le 19 septembre 2013, des responsables de la FDA se sont rencontrĂ©s pour discuter de Sovaldi avec Woodcock, selon les dossiers de lâagence. Les procĂšs-verbaux des rĂ©unions montrent que les inspecteurs ont recommandĂ© de frapper Gilead Foster City avec une lettre dâavertissement officielle basĂ©e sur lâinspection dâavril. (Une lettre dâavertissement est une mesure disciplinaire de la FDA qui comprend gĂ©nĂ©ralement une menace de refuser de nouvelles approbations ou de placer une installation Ă©trangĂšre en alerte Ă lâimportation et de refuser dâaccepter ses produits en vente aux Ătats-Unis.)
Lors de la mĂȘme rĂ©union, les inspecteurs de la FDA ont dĂ©clarĂ© que leur recommandation dâapprouver Sovaldi serait « basĂ©e sur » le retrait dâun fabricant dâingrĂ©dients pharmaceutiques anonyme de la demande et « une dĂ©termination que Gilead Foster City a un statut cGMP [current good manufacturing practices] acceptable ».
Les dossiers montrent que la FDA nâa pas Ă©mis de lettre dâavertissement ou nâa pas retardĂ© le processus dâapprobation lorsque Foster City a Ă©chouĂ© Ă son inspection.
Au lieu de cela, lâinspection de prĂ©approbation de Sovaldi a commencĂ© quatre jours plus tard et a durĂ© deux semaines. Ă la fin, les inspecteurs ont dĂ©livrĂ© Ă Foster City 483 autres, cette fois avec 15 violations, dĂ©crivant officiellement les problĂšmes et exigeant un plan Ă©crit pour les rĂ©soudre. Les inspecteurs ont dĂ©clarĂ© quâils ne pouvaient pas recommander lâapprobation de Sovaldi.
Les responsables de la FDA ont donnĂ© Ă Gilead deux options lors dâune tĂ©lĂ©confĂ©rence le 29 octobre: retirer Foster City, un « site de test majeur » pour Sovaldi, de lâapplication, et utiliser un entrepreneur tiers Ă la place; ou utiliser Foster City, mais engager une autre entreprise pour surveiller le site et approuver ses travaux de test.
Gilead Ă©tait optimiste. « Sur la base de communications rĂ©centes avec la FDA, nous ne nous attendons pas Ă ce que ces [inspection] observations retardent lâapprobation du sofosbuvir », a dĂ©clarĂ© la sociĂ©tĂ© dans son dĂ©pĂŽt auprĂšs de la SEC le 31 octobre.
Gilead a choisi de remplacer lâusine de Foster City par un site dâessai sous contrat, selon les dossiers fĂ©dĂ©raux. En dĂ©cembre, Sovaldi a Ă©tĂ© approuvĂ© pour la distribution, et la sociĂ©tĂ© a rapidement annoncĂ© son prix de 1 000 $ par pilule.
Pas seulement des génériques
Les rĂ©cents reportages des mĂ©dias et le rappel continu du valsartan, un mĂ©dicament pour la pression artĂ©rielle largement utilisĂ©, ont conduit les consommateurs â et les membres du CongrĂšs â Ă se demander si les gĂ©nĂ©riques sont fabriquĂ©s en toute sĂ©curitĂ©. Les pilules de valsartan fabriquĂ©es en Chine et en Inde contenaient des impuretĂ©s cancĂ©rigĂšnes.
La qualitĂ© des mĂ©dicaments de marque, en grande partie, a Ă©tĂ© Ă©pargnĂ©e par lâexamen minutieux du CongrĂšs. Mais de nombreuses usines â Ă lâĂ©tranger et aux Ătats-Unis â fabriquent des mĂ©dicaments de marque et gĂ©nĂ©riques.
En janvier 2018, les inspecteurs de la FDA ont frappĂ© une usine de fabrication corĂ©enne qui fabrique Ajovy, un mĂ©dicament contre la migraine, avec une lettre dâavertissement. Les problĂšmes nâayant toujours pas Ă©tĂ© rĂ©solus en avril, un examinateur de lâagence a recommandĂ© de ne pas approuver lâapprobation. Ă leur retour en juillet, les inspecteurs ont voulu donner Ă lâusine la pire classification possible : « Actions officielles indiquĂ©es ». Entre autres problĂšmes, les inspecteurs ont constatĂ© que les flacons de verre se brisaient parfois pendant le processus de fabrication et que lâinstallation manquait de protocoles pour empĂȘcher les particules de pĂ©nĂ©trer dans les produits pharmaceutiques. Le Bureau de la qualitĂ© de la fabrication de la FDA a finalement rĂ©trogradĂ© lâinspection à « Actions volontaires indiquĂ©es ».
Le mĂ©dicament a Ă©tĂ© approuvĂ© en septembre 2018 et au prix de 690 $ par mois. Les dossiers de la FDA indiquent quâaucune autre mesure disciplinaire nâa Ă©tĂ© prise. Teva, le fabricant dâAjovy, nâa pas rĂ©pondu aux demandes de commentaires.
De mĂȘme, lorsque les inspecteurs de la FDA ont visitĂ© une usine de fabrication sous contrat dans lâIndiana utilisĂ©e pour fabriquer Revcovi, qui traite une maladie auto-immune, ils ont notĂ© quâun lot de mĂ©dicament expurgĂ© avait Ă©chouĂ© Ă un test de stĂ©rilitĂ© parce que les flacons Ă©taient positifs pour une bactĂ©rie appelĂ©e Delftia acidovorans, qui peut ĂȘtre prĂ©judiciable mĂȘme chez les personnes ayant un systĂšme immunitaire sain, selon des Ă©tudes. Mais la machine de remplissage de mĂ©dicament est restĂ©e en service aprĂšs la dĂ©couverte du contaminant, a dĂ©terminĂ© la FDA. Les inspecteurs ont recommandĂ© de refuser lâapprobation.
Le mĂ©dicament a Ă©tĂ© approuvĂ© en octobre 2018, mĂȘme aprĂšs quâune autre inspection ait rĂ©vĂ©lĂ© des problĂšmes, avec un prix catalogue de 95 000 $ Ă 189 000 $ par mois pour un patient moyen, selon la sociĂ©tĂ© de donnĂ©es de soins de santĂ© Connecture.
Le fabricant de Revcovi, Leadiant Biosciences, a dĂ©clarĂ© par lâintermĂ©diaire dâune sociĂ©tĂ© de relations publiques externe que les rĂ©ponses Ă©crites de son fabricant sous contrat aux observations de la FDA Ă©taient considĂ©rĂ©es comme « adĂ©quates » par deux bureaux de la FDA, ajoutant: « Nous nâavons plus dâinformations Ă partager avec vous pour le moment car les processus de fabrication pharmaceutique sont confidentiels ».
Les problĂšmes avec les mĂ©dicaments peuvent prendre des annĂ©es Ă dĂ©couvrir – et seulement aprĂšs que les patients sont blessĂ©s. Ainsi, de nombreux chercheurs en santĂ© disent que plus de prudence est justifiĂ©e.
« Ils font si peu de ces [FDA] inspections avant la mise sur le marché », a dĂ©clarĂ© Diana Zuckerman, prĂ©sidente du Centre national de recherche en santĂ© Ă but non lucratif. « Le moins quâils puissent faire, câest Ă©couter ceux quâils font. »

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